Neue Technologien offenbaren Kreuz

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Nach Jahrzehnten grundlegender wissenschaftlicher Forschung und Arzneimittelforschung ist die Alzheimer-Krankheit nach wie vor unergründlich und unheilbar, mit einem Minimum an therapeutischen Fortschritten. Doch in einem neuen Übersichtsartikel in Nature Neuroscience schreiben MIT-Wissenschaftler, dass das Fachgebiet durch den Einsatz der neuen Forschungsmöglichkeiten der Einzelzell-Profilierung schnell lang ersehnte Erkenntnisse gewonnen hat, die großes Potenzial haben, sowohl die Alzheimer-Krankheit zu erklären als auch etwas Sinnvolles dagegen zu unternehmen. Durch die Analyse dieser neuen Erkenntnisse zeigen die Autoren beispielsweise, dass die Störungen der Krankheit in fünf Hauptbereichen der Zellfunktion oder „Wegen“ in jedem der fünf großen Gehirnzelltypen zusammenlaufen.

Einzelzell-Profiling-Technologien liefern umfassende Messungen der genetischen Aktivität in einzelnen Zellen, beispielsweise der RNA-Spiegel, die aus DNA transkribiert werden, sodass die Funktionen und Rollen der Zelle in der Biologie des Gehirns und die Pathologie von Krankheiten beurteilt werden können . Einzelzell-Profiling-Technologien gehen über die Genomsequenzierung hinaus, die die in fast jeder Zelle eines Menschen vorhandene DNA katalogisiert, indem sie aufdecken, wie jede Zelle diesen gemeinsamen Satz von Anweisungen auf einzigartige Weise nutzt. Bei der Untersuchung der Alzheimer-Krankheit verwendeten Wissenschaftler Einzelzell-Profiling, um zu sehen, wie sich verschiedene Gehirnzellen, wie z. B. verschiedene Arten von Neuronen sowie Mikroglia und Astrozyten, bei einer Krankheit anders verhalten als in einem gesunden Gehirn.

In dem Artikel schreiben Mitch Murdock, Doktorand der Abteilung für Gehirn- und Kognitionswissenschaften des MIT, und Picower-Professor Li-Huei Tsai, Direktor des Picower Institute for Learning and Memory and Aging Brain Initiative des MIT, dies, während die Ergebnisse von Einzelzell-Profilierungsstudien dies bestätigen Die schrecklichen Auswirkungen der Krankheit sind komplex und weitreichend, es scheint auch fünf Signalwege zu geben, die in jedem der fünf Hauptzelltypen gestört werden. Die Untersuchung dieser Signalwege, so schreiben sie, könnte wertvolle Biomarker für Krankheiten hervorbringen und sinnvolle Ziele für therapeutische Interventionen liefern:

Für jeden dieser Signalwege in Neuronen, Mikroglia, Astrozyten, Oligodendrozyten und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen identifizieren Tsai und Murdock spezifische Unterschiede in der Genregulation, die in Einzelzellstudien gefunden wurden und im Gehirn von Alzheimer-Patienten oder Mausmodellen im Vergleich zu gesunden Gehirnen signifikant auftreten Kontrollproben.

Tsai und Murdock heben beispielsweise mehr als ein Dutzend Gene hervor, die alle eng an der Lipidverarbeitung beteiligt sind und deren Expression in verschiedenen Zellen im präfrontalen Kortex des Gehirns auf verschiedene Weise verändert wird. Als weiteres Beispiel zeigen sie, dass alle fünf Zelltypen Beeinträchtigungen bei der DNA-Reparatur aufweisen, allerdings durch eine veränderte Expression unterschiedlicher Gene in jedem.

„Durch die Identifizierung anfälliger Zelltypen und der molekularen Programme, die sie auslösen, könnten therapeutische Interventionen abweichende Zellverläufe umkehren“, schreiben Murdock und Tsai in Nature Neuroscience. „Während viele Transkriptionsveränderungen zelltypspezifisch sind, könnten diese Veränderungen letztendlich auf gemeinsamen Signalwegen über Zelltypen hinweg zusammenlaufen, die Ziele für neue Therapiestrategien darstellen könnten.“

Natürlich, so die Autoren, gibt es noch viel zu tun, sowohl bei der Verfeinerung und Verbesserung der Einzelzelltechniken als auch bei der Nutzung neuerer damit verbundener Möglichkeiten. Das Papier weist auf eine Reihe von Aspekten hin, die bei der Erstellung gültiger Einzelzell-Profiling-Ergebnisse sorgfältig berücksichtigt werden müssen, einschließlich der Frage, wo im Gehirn Zellen zur Sequenzierung entnommen werden, von wem und in welchem ​​Zustand. Darüber hinaus ist es nicht immer einfach zu zeigen, wie sich Veränderungen in der Genexpression zwangsläufig auf die Biologie auswirken, und noch schwieriger ist es zu wissen, ob sich eine bestimmte Intervention, beispielsweise zur Bekämpfung veränderter Entzündungswege, als sichere und wirksame Therapie erweisen wird.

Zukünftige Richtungen könnten unterdessen darin bestehen, die „räumliche Transkriptomik“ stärker zu nutzen, bei der die Gentranskription in Zellen dort gemessen wird, wo sie sich im Gehirn befinden, anstatt sie zur Analyse zu entfernen. Die Studien sollten ausgeweitet werden, um mehr menschliche Proben einzubeziehen, damit unterschiedliche Krankheiten und demografische Unterschiede vollständig berücksichtigt werden können. Datensätze sollten gemeinsam genutzt und integriert werden, schreiben die Autoren, und bessere Vergleiche zwischen menschlichen und Mausproben seien notwendig, um besser zu verstehen, wie gut sie sich überschneiden oder nicht.

„Einzelzell-Profiling ermöglicht ein differenziertes Porträt der verschiedenen zellulären Prozesse, die im AD-Gehirn gestört sind“, schließen Tsai und Murdock. „Diese vielfältigen molekularen Programme tragen dazu bei, den Unterschied zwischen gesundem Altern und kognitivem Verfall zu erklären, und heben zelltypspezifische molekulare Programme hervor, die an AD beteiligt sind. Kernsignalmodule werden über mehrere Zelltypen hinweg gestört, und die Manipulation gestörter Zellzustände wird den Weg für neue ebnen.“ therapeutische Möglichkeiten.

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